TOC-3000在清潔驗證中的應用實例分析

在制藥行業，同一設備可能會用于多種產品的生產，在藥品生產結束后，對生產用到的相關設備進行有效的清潔，清潔驗證即對清潔規程的效力進行確認，通過科學的方法采集足夠的證據，以證實按規定的方法清潔后的設備能始終如一的達到預定的清潔標準。

在GMP條款中，關于清潔、防止交叉污染的的條款一再被強調，早在1963年美國頒布GMP條例（133.4）中就寫到“生產設備必須保持潔凈有序的狀態"。為了達到相關法規規范的要求，藥品生產企業應保證產品的殘留可以通過一定的清潔程序從設備表面清除，并提供書面證據證明各種污染和交叉污染已被有效防止。因藥品中的主要成分大部分為有機物，故測試清洗后制藥設備上總有機碳殘余量能準確的反映出制藥設備的清洗程度。

現有山東濟南一制藥企業用戶，按照規程對生產設備進行清洗，并按照清潔驗證程序取樣得到水溶液樣品，命名為“1#樣品"，同時對清洗水取樣，同步測試作為比對樣品，命名為“2#樣品"。已知清洗水為符合藥典要求的制藥用水，TOC含量小于500μg/L，根據樣品特性，我們選用檢測靈敏度高、檢出限低的TOC-3000型總有機碳分析儀進行測試。

1實驗部分

1.1儀器與試劑

1.1.1儀器：TOC-3000型總有機碳分析儀（上海元析儀器有限公司）

1.1.2試劑：鄰苯二甲酸氫鉀 （基準試劑）；

過硫酸鈉（優級純）

磷酸（優級純）；

去二氧化碳蒸餾水。

1.2實驗方法

1.2.1?標準溶液的配置

稱取2.1254g鄰苯二甲酸氫鉀，定容至1000mL，配成TOC值為1000mg/L的標準溶液。

1.2.2?標準曲線的繪制

配制成有機碳濃度為0.0、1.0、2.0、5.0、10.0、20.0、50.0mg/L標準溶液系列，采用同體積不同濃度進樣，以碳的質量為橫坐標，以積分面積信號為縱坐標，繪制校準曲線；

曲線方程：Y=-647853. X²+305007X+102，相關系數R= 0.9994  

圖1 擬合曲線

1.3樣品測試

按標準方法，對取得的“1#樣品"和“2#樣品"進行前處理，向其中加入適量磷酸溶液（體積分數為 10% ），充分混勻，將樣品酸化至pH≤2，然后曝氣10分鐘以去除無機碳，測得“2#樣品"有機碳濃度為0.31 mg/L，相對標準偏差（RSD）為4.2% “1#樣品"有機碳濃度為14.45mg/L，相對標準偏差（RSD）為0.95%；

表1 測試結果

2?結論

從測試結果可以看出，“1#樣品"清洗水的TOC含量符合《中國藥典》2015版中對制藥用水的限值要求， “2#樣品"的TOC含量結果表明了制藥設備經清洗后僅有少量殘留物，準確的反映出了制藥設備的清洗程度，不管是為下一環節的生產工作還是需要進一步深度清洗，都提供了有力的數據支持。